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"Supreme Commander 2" spielt 25 Jahre nach den Ereignissen des Original-Spiels und beginnt mit der Ermordung des kürzlich gewählten Präsidenten der Colonial Defense Coalition. Die CDC-Mitglieder - die United Earth Federation, der Orden der Erleuchteten und die Nation der Cybran - leugnen die Beteiligung an dem Mord und beschuldigen sich stattdessen gegenseitig, was zu einem galaktischen Krieg führt!