Professor Layton und der Ruf des Phantoms ist der bisher größte Fall des Titelhelden - prall gefüllt mit brandneuen Rätselnüssen, die selbst für Kenner der Serie nicht leicht zu knacken sind. Auch für Neueinsteiger eignet sich dieses Detektivspiel bestens, denn es ist ein Prequel zu den bereits erschienenen Professor Layton-Titeln. Die Handlung setzt drei Jahre vor den Ereignissen von Professor Layton und das geheimnisvolle Dorf ein. Die Spieler erfahren, wie der Professor seinen späteren, treuen Adlatus Luke kennengelernt hat. Zudem machen sie die Bekanntschaft von Emmy, einer weiteren Assistentin des Professors. Gemeinsam mit diesen drei versuchen die Nintendo DS-Detektive hinter das Geheimnis des Phantoms von Misthallery zu kommen. Je mehr Rätsel die Spieler lösen, desto näher kommen sie dem Geheimnis um das schaurige Phantom, das eine friedliche Kleinstadt in Angst und Schrecken versetzt.

Das Spiel kombiniert den bewährten Charme und die stilvoll animierten Szenerien, denen die Serie ihre besondere Atmosphäre verdankt, mit komplett neuen Inhalten. Dazu gehören etwa drei neue Minispiele sowie animierte Filmsequenzen, die sich im Verlauf der Handlung freispielen lassen. Die filmischen Episoden werfen ein wenig Licht auf das Leben der wichtigsten Charaktere, denen man auf der Suche nach der Lösung des Falls begegnet. Ebenso gut wie Professor Layton durch die packende Rätsel-Story zu geleiten, können die Spieler sich auch in die drei Minispiele stürzen. Im ersten verlegen sie die Schienen für eine Modelleisenbahn, die alle Stationen anfahren muss, bevor sie ihr Ziel erreicht. Im zweiten Spiel jonglieren sie auf einer Bühne mit Wörtern und im dritten lotsen sie einen Fisch durch einen Hindernisparcours und sammeln dabei Goldmünzen ein.