Der Spieler übernimmt die Rolle von Manuel Calavera (genannt „Manny“), eines Verstorbenen, der im Reich der Toten für das „Department Of Death“ (DOD) als Reiseberater arbeitet. Wie so viele hat Manny als Lebender nicht genug gute Taten vollbracht, um sofort in das „Reich der ewigen Ruhe“ weiterreisen zu dürfen. Er ist daher gezwungen zu arbeiten, um seine Reise dorthin finanzieren zu können. Das DOD hat die Aufgabe, anderen Seelen ebendiese Reise zu organisieren. Je nach ihrem Lebenswandel können sie diesen Weg zu Fuß, im Auto, im Schiff oder im Zug „Nummer Neun“ antreten. Die Fahrkarten für die „Nummer Neun“ sind am wertvollsten, weil der Zug nur vier Minuten für diese Reise braucht, die sonst vier Jahre dauert. Um Kundschaft zu akquirieren, werden die Reiseberater der DOD ins Reich der Lebenden gefahren, öffnen dort die kokonartige Hülle in der sich die Seele eines frisch Verstorbenen befindet mit ihrer Sense und begleiten sie in das Reich der Toten. Da Mannys eigentlicher Chauffeur kurzfristig nicht verfügbar ist, übernimmt Glottis dessen Job – ein massiger Dämon, der über erstaunliche Fähigkeiten als Mechaniker verfügt.

Kurz nachdem sein neuer Kollege Domino Hurley seinen Dienst beim DOD angetreten hat, fällt es Manny auf, dass keiner seiner Kunden mehr ein Kandidat für die „Nummer Neun“ ist. Nicht einmal Mercedes Colomar („Meche“), die einen vorbildlichen Lebenslauf vorweisen kann, hat laut Computer Anspruch auf einen Fahrschein. Mannys Versuch, diesen Fall zu klären, kostet ihn seinen Job und bringt ihn mit Guerilleros rund um den Revoluzzer Salvador Limones in Kontakt, die sich das Ziel gesetzt haben, die Korruption im DOD zu bekämpfen.

Manny und Glottis schließen sich dieser Untergrundbewegung an – hauptsächlich auch, um Meche wieder zu finden, welche sich aus Scham zu Fuß auf den Weg gemacht hat. Unterstützt durch Glottis' Fähigkeiten begeben sich Manny und sein Fahrer auf eine beschwerliche, mehrjährige Reise, die sie von der Toten-Metropole „El Marrow“ (dt.: Knochenmark) über die Hafenstadt Rubacava (Casablanca nachempfunden) und das Meer der Tränen bis zu einem Grenzbahnhof führt, an welchem sich das Tor zum Reich der ewigen Ruhe befindet. Unterwegs stößt er immer wieder auf Spuren von Meche, welche offensichtlich von Domino entführt wurde.