In El Shaddai: Ascension of the Metatron erleben die Spieler die spannende Geschichte eines einsamen Kämpfers, dessen Aufgabe nichts weniger als die Rettung der menschlichen Rasse ist. Der Titel spielt in einer Welt voller Tumulte und kriegerischer Auseinandersetzungen, in der eine Reihe von Engeln namens Grigori die Herrschaft ausübt.

Ursprünglich waren diese himmlischen Wesen Diener Gottes, und wachten über die Menschheit. Doch eines Tages erlagen sie der Versuchung und verließen den Himmel, um auf der Erde unter den Menschen zu leben. Doch die Grigori übten einen negativen Einfluss auf die Menschheit aus und errichteten zudem mit dem Turm zu Babel ein blasphemisches Denkmal zu ihren eigenen Ehren. Folglich beschloss der Himmlische Rat, eine große Flut über die Erde zu schicken, um sowohl diese Engel als auch die Menschheit auszulöschen.

Gegen diesen Plan der göttlichen Herrschern erhob sich nur eine Stimme: Enoch, ein Mensch, der als bescheidener Schriftgelehrter im Himmel seinen Dienst erfüllte. Enoch erwirkt einen Handel: Gelingt es ihm, die abtrünnigen Engel einzufangen, verzichten die Götter auf ihre Bestrafung. Und damit beginnt das abenteuerliche Geschehen von El Shaddai und seinen insgesamt zwölf Missionen.

Der Spieler findet sich in der Rolle von Enoch wieder, der die Welt von El Shaddai: Ascension of the Metatron zunächst völlig unbewaffnet betritt und sich in detailreich gestalteten und höchst abwechslungsreichen Orten mit einem einzigartigen visuellen Stil wiederfindet. In dieser 3D Welt muss Enoch die umherstreifenden Engel aufspüren und im Kampf besiegen. Anfangs bedient er sich dazu seiner ausgezeichneten Nahkampf-Fähigkeiten: Enoch ist in der Lage, außergewöhnliche Kombinationsattacken auszuführen. Zudem kann er sich mit jenen Waffen ausrüsten, die seine Gegner im Kampf verlieren, was seine Angriffsstärke weiter verbessert.

Alle Waffen in El Shaddai: Ascension of the Metatron sind von kristallener Struktur und besitzen übernatürliche Kräfte, was Enoch ermöglicht, damit die abtrünnigen Engel zu besiegen. Die Bandbreite reicht von Schwertern bis hin zu Fernkampfwaffen, doch die begehrteste Waffe ist ein Schwert namens Arch – eine heilige Klinge, der nichts und niemand standhält. Arch ist entscheidend für Enoch und die Erfüllung seiner Mission. Doch zunächst muss die Waffe aus den Händen seines Engels-Besitzers befreit und anschließend gereinigt werden, bevor der Held seine Mission beenden kann.