In Castlevania: Harmony of Despair versammeln sich die bekanntesten Vampirjäger aus Castlevania, um eine Reihe finsterer Gegner für immer zurück in den ewigen Schlaf zu befördern. Je nachdem, ob on- oder offline gespielt wird, begeben sich bis zu sechs bzw. vier Freunde über die Koop Funktion des Spiels gemeinsam in den Kampf. Sie erkunden riesige Spielareale mit detailreich gestalteten 2D Grafiken, die von den Castlevania Welten aus Dawn of Sorrow, Portrait of Ruin oder Order of Ecclesia inspiriert wurden.

Gemeinsam entfesseln die Spieler vernichtende Attacken gegen die Mächte der Finsternis und verschaffen sich Zugang zu verborgenen Räumen und speziellen Gegenständen, welche ihnen auf ihrem weiteren Weg von Nutzen sind.

Furchtlose Spieler begeben sich in den Survival Modus: Darin kämpfen die Vampirjäger in erbitterten Gefechten gegeneinander, um untereinander die besten Jäger des Bösen zu küren. Die besten Spieler der Rangliste laden Replays hoch und teilen ihre Momente so mit Freunden